最初，DDB1和CUL4相关因子1 (DCAF1)被鉴定为一种与人类免疫缺陷病毒1 (HIV-1)病毒粒子相关蛋白(Vpr)相互作用并调节细胞周期和细胞增殖的蛋白。虽然大多数与DCAF1相关的研究，也被称为HIV-1 Vpr结合蛋白(VprBP)，已经报道了它在Cullin 4a E3泛素连接酶复合体中的适配器功能，但最近的研究报道了DCAF1的内在激酶活性，并确定H2AT120是DCAF1的第一个磷酸化靶点。

背景

基因表达谱显示了DCAF1的基因选择性共抑制功能，它与肿瘤细胞中生长调控基因的靶向和沉默有关。生长调节基因被DCAF1灭活，DCAF1依赖于H2AT120磷酸化(H2AT120p)。这种失活是基于H2A中T120的点突变，该突变使DCAF1无法抑制染色质中的转录。

DCAF1在癌细胞中的转抑制潜能可以通过激酶死亡突变消除。因此，依赖h2at120p的机制与DCAF1维持非活性染色质状态和触发致癌转化的功能有关。

在几种类型的癌症中，特别是结肠癌中，观察到DCAF1的高表达和H2AT120p水平的升高。多项研究表明DCAF1激酶活性在肿瘤发生中的重要性，以及DCAF1介导的H2AT120p在灭活生长调节基因中的重要性。一种被称为B32B3的小分子抑制剂已被发现在类器官和异种移植模型中抑制DCAF1激酶活性和肿瘤生长。

了解dcaf1促进的致癌事件是否需要非组蛋白磷酸化是很有必要的。这将有助于阐明与致癌细胞信号激活相关的任何翻译后机制的存在。

Zeste Homolog 2增强子(EZH2)是一种高度保守的组蛋白赖氨酸甲基转移酶，可触发核小体组蛋白H3在赖氨酸27位点的三甲基化(H3K27me3)。EZH2在许多类型的癌症中被发现过表达或突变，似乎与肿瘤的发生和发展有关，临床预后较差。一些研究报道了EZH2的酶活性受到许多翻译后修饰的调节，包括磷酸化。

在乳腺癌中，EZH2对H3K27的酶活性通过ampk介导的T311位点磷酸化而减弱，从而引发EZH2细胞质定位和转移。此外，EZH2磷酸化与抑制肿瘤抑制基因有关。

调控影响肿瘤发生进展的EZH2磷酸化的确切机制尚不清楚。

一个关于这项研究

《自然通讯》最近的一项研究表明，DCAF1在结肠癌细胞中过度表达并磷酸化EZH2。

质谱分析证实EZH2的T367位点是DCAF1的关键磷酸化位点。新开发的EZH2T367磷酸化(EZH2T367p)特异性抗体进一步验证了这一发现。

在结肠癌中，DCAF1被发现过表达，它催化H2AT120p使与细胞生长和增殖调控相关的基因失活。本研究探讨了通过非组蛋白底物介导DCAF1其他功能的可能性。

确定DCAF1与非组蛋白修饰之间的关联可以更好地了解致癌信号通路。这一知识将有助于开发更有效的策略来治疗结肠癌和其他类型的癌症。

研究结果

在目前的研究中，研究人员阐明了DCAF1在结肠癌发生过程中影响EZH2T367p的潜在机制。为此，我们发现dcaf1介导的EZH2T367p通过积累EZH2蛋白和激活EZH2酶活性来催化H3K27me3，从而刺激癌细胞生长。随后H3K27me3使生长调控基因失活，导致细胞增殖和生长失控。

dcaf1介导的EZH2T367p调节EZH2与多梳抑制复合体2 (PRC2)复合体其他组分相互作用的强度和性质。最终，EZH2增强了H3K27的稳定性和组蛋白甲基转移酶(HMT)活性。值得注意的是，T367p被发现是EZH2稳定性的一个极其重要的因素，它可以有效地调节EZH2蛋白水平。

在结肠癌患者样本中观察到DCAF1上调，并与EZH2T367p水平相关。此外，p38的低水平表达分布在结肠癌细胞系的细胞核和细胞质中。未来需要对DCAF1和p38进行生物学和功能分析，以更好地了解它们在结肠癌中的具体作用。

本研究不仅确定了EZH2T367p作为预测结肠癌的生物标志物，而且为结肠癌的治疗提供了新的途径。例如，靶向DCAF1激酶活性对抗EZH2可以有效预防结肠癌的发展。

DCAF1抑制剂B32B3能够抑制与结肠癌相关的不受控制的细胞生长。此外，体内实验表明，Taz和B32B3联合使用对健康结肠细胞的副作用最小，并能有效抑制结肠肿瘤的发生。

结论

DCAF1介导的EZH2T367p似乎是致癌的，因为DCAF1的抑制/敲低重新激活了一组阻止癌细胞增殖的肿瘤抑制基因。类器官和异种移植模型显示，通过药物有效靶向DCAF1和EZH2可能会损害它们触发致癌基因沉默和限制结肠肿瘤生长的能力。

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