匹兹堡新大学的研究指出了一种潜在的方法，可以降低与广泛开具的抗精神病药物相关的糖尿病风险。

该研究提供了早期证据，支持联合使用阻断大脑多巴胺受体的抗精神病药物，以及阻止抗精神病药物阻断胰腺中相同受体的药物。今天发表在《糖尿病》杂志上的这种方法可以限制代谢副作用，包括对血糖的控制受损或血糖异常。

这项研究也可以解释为什么体重控制药物，包括新的神经肽药物Wegovy和Ozempic，在控制抗精神病药物引起的血糖异常方面可能不如希望的那么有效。正在经历与抗精神病药物相关的体重增加的患者可能会试图服用这些新药来控制饱腹感，但他们可能会错过药物诱导的去糖基化的重要潜在原因。

皮特医学院精神病学和细胞生物学副教授、资深作者Zachary Freyberg博士说:“抗精神病药物并不只是在颈部以下停止作用。”维持血糖新陈代谢需要大脑处于清醒状态与身体其他部位的即时交流，反之亦然。下一代抗精神病药物可以作为一种新的治疗策略控制血糖异常和糖尿病。”

大多数处方抗精神病药物的工作原理是阻断对一种叫做多巴胺的神经递质作出反应的大脑受体——多巴胺是大脑奖赏系统和大脑定向运动控制的基石分子。然而，对抗精神病药物有反应的多巴胺受体亚型，即多巴胺D2受体，并不是大脑所独有的。正如Freyberg早期的研究表明的那样，抗精神病药物也会阻断胰腺中的D2受体。

Freyberg打破教条的发现强调了胰腺多巴胺在控制血糖中起着关键作用，它通过与胰腺细胞表面的D2受体相互作用来控制激素胰岛素和胰高血糖素的产生和分泌。当血糖升高和降低激素之间脆弱的平衡被抗精神病药物破坏时，血糖异常和糖尿病就可能随之而来。

然而，外周多巴胺信号可以用于治疗效果。在与美国国立卫生研究院国家药物滥用研究所(NIH NIDA)的研究人员合作中，该团队创造了一种分子，可以限制抗精神病药物阻断胰腺等器官中的D2受体，但不能阻断大脑中的D2受体。这种分子被称为溴隐亭甲氧基醚(BrMel)，其结构类似于溴隐亭(一种经fda批准用于治疗2型糖尿病的药物)，但它经过了修饰，如果全身给药，就不太可能通过脑血屏障，因此将其活性限制在外周。

早期对小鼠的研究表明，多巴胺对葡萄糖代谢的影响需要大脑和包括胰腺在内的周围器官之间的交流。实验表明，与系统给药溴隐亭改善胰岛素抵抗小鼠的葡萄糖谱不同，外周受限的BrMeI或溴隐亭直接给药到大脑，没有显示出改善。像BrMeI这样的药物可以阻止抗精神病药物对周围目标的作用，因此可能有助于预防甚至逆转血糖异常。

Freyberg和他在皮特的合作者正处于安全临床试验的早期阶段，以确保抗精神病药物的治疗效果在这些精神药物与溴硝子汀一起使用时得到保留，因为溴硝子汀已经获得了FDA的批准。他们希望在未来几年内开展一项更大规模的试验，以测试BrMel和类似分子在限制血糖异常方面的功效。

Freyberg说:“大脑和身体都需要维持稳定的血糖控制，这一事实为理解神经精神病学提供了一个新的维度，并开始将不同器官系统的不同知识整合成一个连贯的整体。”

“大多数精神科药物是由全科医生开的，而不是精神病医生开的，”他补充说。“我们希望我们的研究能让人们意识到大脑和身体其他部分之间沟通在维持生理功能方面的重要性，并提醒临床医生，在建议处方时，他们也应该考虑到，像精神科药物这样针对大脑靶点的药物，可能在大脑外也有重要的作用。”

这项研究的其他作者是皮特大学的Zachary Farino, m.s.， Despoina Aslanoglou博士和jos<s:1> mantila - rivas医学博士;Alessandro Bonifazi博士、Michael Ellenberger博士、Comfort Boateng博士和Amy Hauck Newman博士，他们都来自NIDA;约翰霍普金斯大学的Rana Rais博士和Barbara Slusher博士;Sandra Pereira博士和Margaret Hahn博士，他们都来自多伦多大学;俄勒冈健康与科学大学的Amy Eshleman博士和Aaron Janowsky博士;以及阿尔伯特·爱因斯坦医学院的Gary Schwartz博士。

本研究由美国国立卫生研究院(资助R01DK124219, DA031241和DP1DA058385)，国防部(资助PR141292和PR210207)，美国司法部/缉毒机构机构间协议(D-15-OD-0002)，退伍军人事务部(VA)绩效评估(I01BX002758)， VA奖励高级研究职业科学家计划(1IK6BX005754)， NIH/NIDA机构间协议(ADA12013)， NIDA校内研究计划(Z1ADA000424)，NIDA药物开发计划(Z1ADA000611)， NIDA成瘾治疗发现计划以及匹兹堡基金会的John F. and Nancy A. Emmerling基金。内容完全是作者的责任，并不一定代表美国国立卫生研究院的官方观点。

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描述:Zachary Freyberg，医学博士。

信贷:UPMC

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