耶鲁大学医学院的一项新研究表明，产生更高认知能力的神经元，是阿尔茨海默病和精神分裂症等精神障碍的病理目标，表达了钙相关蛋白质的富集，这有助于解释它们对疾病的脆弱性。

这一发现建立在先前的研究基础上，这些研究确定了一种名为CACNA1C的基因的改变与认知障碍和精神疾病的风险增加有关。

CACNA1C编码钙通道，使钙离子流入神经元。多年来，研究人员已经知道，这种基因的功能获得突变会产生更多的钙通道，增加患认知障碍的风险，但他们不明白为什么这种突变会对前额叶皮层有害，前额叶皮层产生更高的认知和执行功能。

现在，耶鲁大学的一个研究小组发现，前额叶皮层中过多的钙通道激活与神经元放电减少有关，而神经元放电减少反过来又阻碍了认知。研究人员在《美国医学会精神病学杂志》上发表了他们的研究结果。

“试图了解导致这些复杂认知障碍的原因是一项巨大的挑战，尤其是当它们攻击我们最新进化的大脑回路时——你不能只是在盘子里模仿这一点，”艾米·阿恩斯滕博士说，她是阿尔伯特·e·肯特神经科学教授，也是这项研究的资深作者。

“像这样的研究是分子生物学和我们在人类身上看到的症状之间的一些罕见的桥梁，使我们能够了解这些回路需要什么才能正常运作，以及它们的脆弱性。”

一个l水墨之间的钙和抽象的思想

为了进一步了解CACNA1C突变如何增加认知障碍的风险，研究人员将注意力转向了一组被称为第三层锥体细胞的细胞。这些是前额叶皮层中的神经元，对大脑的执行功能非常重要，比如抽象思维和工作记忆。这组细胞容易萎缩和神经退化，而有趣的是，它们附近的邻居通常不受影响。

Arnsten的团队采用了多种方法，包括对人类和动物锥体细胞进行转录组学分析(对细胞中所有RNA分子的探索)，以研究这些神经元对功能障碍的易感性及其与CACNA1C改变的潜在联系。研究人员发现，这些神经元表达了表明高钙的特征，包括钙相关蛋白质的组装。

然后，研究小组开始对这些分子进行更深入的研究，包括在动物模型中。他们的发现表明，锥体细胞中钙含量的增加对提高认知能力是必要的。

“我们发现有证据表明，这些神经元需要更多的钙来维持它们在几秒钟内的放电，以表示实际上没有发生的信息，”阿恩斯滕说。“这是抽象思维的基础。”

然后，研究人员在前额神经元旁边注入一种模拟压力反应的药物。他们发现，压力激活了钙通道，进而打开附近的钾通道，阻止神经元放电。

“当你听到坏消息或不得不做公开演讲时，你的大脑是否会一片空白?”“这可能与这种机制有关。”

治疗精神分裂症和阿尔茨海默病的线索

这些发现对于理解认知障碍的病理具有重要的临床意义，包括精神分裂症和阿尔茨海默病，这两种疾病都以严重的前额皮质功能障碍为特征。

例如，先前的研究表明，CACNA1C的功能获得性突变会增加患精神分裂症的风险。该研究提供的证据表明，由这些突变引起的钙含量增加可能导致与该疾病相关的萎缩。

此外，研究小组的转录组学分析显示，锥体细胞含有钙结合蛋白，这是一种钙结合蛋白，在维持钙稳态中起着至关重要的作用。然而，随着时间的推移，这种重要的平衡可能会因衰老或炎症而改变。

先前的研究表明，钙的升高可以促进tau蛋白病理，这是阿尔茨海默病的一个特征，在这种疾病中，tau蛋白过度磷酸化并在大脑中形成缠结。因此，随着前额皮质中的锥体细胞老化并失去钙结合蛋白，它们变得容易受到神经退行性疾病的影响。

阿恩斯滕希望这些见解能让人们更好地理解这些疾病，并最终找到更好的治疗方法。

她说:“我们已经发现了哪些脑细胞是最脆弱的，哪些是有弹性的。”“如果我们能了解为什么某些细胞是脆弱的，这也为我们提供了如何保护它们的线索。”

更多信息:Dibyadeep Datta等，CACNA1C/Cav1.2和CALB1/Calbindin在认知障碍患者前额叶神经元改变中的关键作用，JAMA Psychiatry(2024)。DOI: 10.1001/ jamappsychiatry .2024.1112期刊信息:JAMA Psychiatry由耶鲁大学提供引文:钙通道突变如何导致认知功能障碍(2024,6月13日)检索自https://medicalxpress.com/news/2024-06-calcium-channel-mutations-cognitive-dysfunction.html。除为私人学习或研究目的而进行的任何公平交易外，未经书面许可，不得转载任何部分。内容仅供参考之用。

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