哥伦比亚大学的科学家们与Nimbus Therapeutics公司的研究人员合作，揭开了一种代谢酶的神秘面纱，这种酶可能成为癌症治疗的下一个主要分子靶点。

该团队首次成功确定了人类atp -柠檬酸裂解酶(ACLY)的3D结构，ACLY在癌细胞增殖和其他细胞过程中起着关键作用。

该研究结果发表在4月3日的《自然》杂志上，为更好地了解这种酶，从而为患者创造有效的分子靶向治疗迈出了第一步。

虽然以前的实验已经成功地利用了酶的片段，但目前的工作揭示了人类ACLY的高分辨率完整结构。

ACLY是一种代谢酶，控制细胞中的许多过程，包括癌细胞中的脂肪酸合成。通过抑制这种酶，我们有望控制癌症的生长，”哥伦比亚大学生物科学系主任兼威廉·r·凯南教授梁彤说。“此外，这种酶还有其他作用，包括胆固醇的生物合成，所以对这种酶的抑制剂也可能对控制胆固醇水平有用。”

靶向治疗是癌症研究的一个活跃领域，它涉及识别癌细胞中帮助它们生长、分裂和扩散的特定分子。通过靶向这些变化或用治疗药物阻断它们的作用，这种类型的治疗可以干扰癌细胞的进展。

今年早些时候，另一组研究人员公布了一项三期临床试验的结果，这是一种用于治疗高胆固醇患者的口服疗法。该药是第一代ACLY抑制剂，被证明单独服用可降低低密度脂蛋白(LDL)胆固醇30%，与他汀类药物联合服用可降低20%。

已经发现ACLY在几种类型的癌症中过度表达，实验发现“关闭”ACLY会导致癌细胞停止生长和分裂。了解ACLY的复杂分子结构将指出抑制的最佳重点领域，为靶向药物开发铺平道路。

Tong和他实验室的副研究员贾伟使用纽约结构生物学中心的设备，使用了一种称为低温电子显微镜(cryo-EM)的成像技术来解析ACLY的复杂结构。Cryo-EM允许用电子显微镜对冷冻生物标本进行高分辨率成像。然后通过计算将一系列二维图像重建为精确、详细的复杂生物结构(如蛋白质、病毒和细胞)的3D模型。

“药物发现过程的关键部分是了解化合物在分子水平上的作用，”Tong说，他的实验室专门研究生物分子的机制和功能。“这意味着确定与目标结合的化合物的结构，在这种情况下是ACLY。”

低温电镜结果揭示了一种意想不到的有效抑制ACLY的机制。研究小组发现，抑制剂的结合需要酶的结构发生重大变化。这种结构变化间接地阻止了底物与ACLY的结合，从而阻止了酶活性的发生。这一新的ACLY抑制机制为开发治疗癌症和代谢紊乱的药物提供了更好的途径。

Nimbus的首席执行官Jeb Keiper说:“这篇论文是一个很好的例子，说明我们在Nimbus的工作是如何结合尖端技术、计算方法和深厚的药物发现经验来产生新的科学见解的。”我们很高兴能继续与专家合作，探索新的靶点，深化我们的治疗渠道。”

来源:https://www.columbia.edu/

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