在科学上，一个简单而彻底的观察可以开启最令人惊讶的发现。MUSC Hollings癌症中心的研究人员注意到，缺乏癌症研究中感兴趣的蛋白质的老鼠随着年龄的增长，表现出明显的运动功能异常迹象，包括协调性和力量的丧失。研究小组表明，缺乏这种蛋白质会导致受损线粒体的积累，从而影响运动功能。用一种能破坏受损线粒体的药物治疗这些老鼠，恢复了它们的运动功能。这项研究发表在《衰老细胞》杂志上。

　　这些小鼠的症状与肌萎缩侧索硬化症(ALS)患者的症状非常相似。肌萎缩性侧索硬化症(ALS)是一种毁灭性的神经退行性疾病，患者的大脑和肌肉功能会随着时间的推移而衰退。ALS的治疗选择很少，大多数患者在诊断后的两到五年内死亡。用这种新药治疗研究小鼠后的结果显示，治疗ALS的前景令人振奋。

　　“我们没有期望在我们的小鼠模型中发现任何缺乏我们感兴趣的蛋白质的神经损伤，因为它们在年轻时没有任何症状。然而，当他们变老时，我们能够看到神经系统问题的迹象，比如ALS，”Besim Ogretmen博士说，他是MUSC脂质组学和药物发现的SmartState主席，他领导了这个项目的研究小组，其中包括Natalia Oleinik博士，文章的第一作者，和onder Albayram博士，他进行了行为研究，在老鼠身上建立了神经系统缺陷。

　　“在实验室的观察和细心帮助我们发现了一个有趣的和意想不到的机制，这可能会导致创新的治疗选择，在临床上克服像ALS这样的疾病，”Ogretmen说。

　　在Ogretmen的研究中，老鼠缺乏一种叫做P17/PERMIT的蛋白质，他的团队已经在癌症的背景下研究了多年。这种蛋白质将一种特定的酶运送到线粒体，线粒体是细胞的动力源，是正常细胞功能所必需的。然而，当线粒体受损或发生故障时，细胞必须摆脱它们以保持健康。它们这样做的过程被称为有丝分裂。

　　有丝分裂由P17/PERMIT的动作触发。它运送到线粒体的酶的作用是制造一种叫做神经酰胺的分子。线粒体中这些神经酰胺的产生是开始破坏不能正常工作的线粒体所需要的。

　　当P17/PERMIT不存在时，就像Ogretmen的小鼠一样，整个过程就被打乱了。受损的线粒体不会开始自我毁灭，它们会积累起来。

　　受损的线粒体也会在神经退行性疾病中积累，比如肌萎缩侧索硬化症、帕金森氏症和阿尔茨海默病。

　　一旦Ogretmen的团队了解了这种积累背后的机制，他们就意识到他们已经在癌症研究中开发出了一种可以针对它的药物。

　　他说:“我们有一种药物可以克服P17的缺乏，恢复线粒体自噬过程。”

　　对于癌症，如果给药剂量大，就会积聚在线粒体中，切断肿瘤细胞的供电。对于神经退行性疾病，这种药物的剂量较低，目的是通过防止受损线粒体的积累来保持细胞健康。

　　在这项研究中，用这种药物治疗的老年小鼠恢复了一些协调性和力量。

　　“它们变得几乎和同龄的健康老鼠一样了，”奥格雷门解释说。

　　虽然这种药物在老鼠身上很有希望，但在它对人类有用之前，还必须克服许多挑战。奥格雷特曼的团队必须解决的一个挑战是，这种药物无法通过保护大脑的屏障。他们必须使用特殊的技术，让每天低剂量的药物进入老鼠的大脑。在接下来的研究中，Ogretmen团队将探索这种药物更有效地通过屏障的新方法。他们还将探索治疗其他疾病，如阿尔茨海默病。

　　他说:“我希望我们能够克服这些挑战，使这种药物成为治疗这些疾病的潜在药物。”

　　他和霍林斯的另一位研究人员，Shikhar Mehrotra博士共同创立了一家名为lipoo - immunotech LLC的生物技术初创公司，旨在设计新药或改善治疗患者的药物输送。

　　参考

　　Oleinik, N.， Albayram, O.， Kassir, M. F.， Atilgan, F. C.， Walton, C.， Karakaya, E.， Kurtz, J.， Alekseyenko, A.， Alsudani, H.， Sheridan, M.， Szulc, Z. M.，和Ogretmen, B.(2023)。脂质介导的线粒体自噬改变导致衰老依赖性感觉运动缺陷。衰老细胞，22,e13954。https://doi.org/10.1111/acel.13954