范德比尔特大学的研究人员5月2日在《自然方法》杂志上报告说，用于测试细胞中抗癌活性化合物的主要方法存在缺陷。这一发现让人们对整个科学企业和制药行业用来发现新的抗癌药物的方法产生了怀疑。

　　“超过90%的候选抗癌药物在后期临床试验中失败，耗资数亿美元，”范德比尔特定量系统生物学中心主任维托·夸兰塔医学博士说。“有缺陷的体外药物发现指标可能不是唯一的责任因素，但可能值得对其影响进行评估。”

　　Quaranta和他的同事们开发了一种新的指标来评估化合物对细胞增殖的影响——称为DIP(药物诱导增殖)率——它克服了传统方法中有缺陷的偏差。

　　30多年来，科学家们一直在评估一种化合物杀死细胞的能力，方法是将这种化合物添加到细胞中，并计算72小时后有多少细胞存活。但是，这些在单个时间点测量细胞数量的“增殖试验”并没有考虑到指数细胞增殖带来的偏差，即使在药物存在的情况下，癌症生物学的合著者和研究助理教授达伦泰森博士说。

　　“细胞不是统一的;它们都呈指数增长，但速度不同，”癌症生物学教授夸兰塔说。“在72小时内，一些细胞会翻三倍，而其他细胞根本不会翻倍。”

　　此外，他还指出，药物对每种细胞系的作用方式不尽相同——例如，一种药物可能对一种细胞系有立竿见影的效果，而对另一种细胞系有延迟的效果。

　　在与计算生物学家Carlos Lopez(癌症生物学助理教授)的密切合作中，Quaranta的团队使用了一种系统生物学方法——一种实验和数学建模的混合方法——来证明静态增殖试验中的时间依赖性偏差，并开发了与时间无关的DIP速率度量。

　　“系统生物学才是真正起作用的东西，”夸兰塔说。“这是关于将细胞和生命理解为动态系统。”

　　泰森是一名实验学家，他与系统生物学博士后伦纳德·哈里斯博士和共同第一作者彼得·弗里克博士一起构想了这种方法，彼得·弗里克博士最近从范德比尔特大学毕业。

　　夸兰塔说，鉴于最近国际上努力生成包括“数千种细胞系对数百种化合物”的反应的数据集，这些发现具有特别重要的意义。癌症细胞系百科全书(CCLE)和癌症药物敏感性基因组学(GDSC)数据库包括药物反应数据以及详细描述每个细胞系分子组成的基因组和蛋白质组学数据。

　　Quaranta说:“我们的想法是寻找统计上的相关性——这些具有特定组成的特定细胞系对这些类型的化合物敏感——利用这些大型数据库作为发现癌症新治疗靶点的工具。”“如果你用来评估细胞药物敏感性的指标是错误的，那么你的统计相关性基本上是不好的。”研究人员评估了四种不同的黑色素瘤细胞系对目前用于治疗黑色素瘤的药物vemurafenib的反应，使用标准度量-用于CCLE和GDSC数据库-以及DIP率。在一个细胞系中，他们发现这两个指标之间存在明显的差异。

　　“静态指标表明细胞系对vemurafenib非常敏感。然而，我们的分析表明情况并非如此。“短暂的药物敏感性，随后迅速反弹，欺骗了静态指标，但不是DIP率。”

　　Quaranta说:“研究结果表明，我们应该期待用这种药物治疗的黑色素瘤会复发，而这正是发生的事情，让研究人员感到困惑。”“DIP率分析可能有助于解决这个难题，从而带来更好的治疗策略。”

　　DIP速率指标还有另一个优势——它可以揭示哪些药物是真正的细胞毒性(杀死细胞)，而不仅仅是细胞抑制剂(抑制细胞生长)。虽然细胞抑制药物最初可能有很好的治疗效果，但它们可能会使肿瘤细胞存活，从而有可能导致癌症复发。

　　Quaranta指出，由于自动化、机器人、显微镜和图像处理技术的进步，使用DIP速率成为可能。

　　他的团队已经开发了一个软件包，其他研究人员可以通过《自然方法》论文中的超链接获得该软件包。Quaranta正在与范德比尔特技术转移和商业化中心合作，以确定可以进一步改进软件的商业实体，并使其广泛应用于研究界，为药物发现提供信息。