亚利桑那健康科学大学的研究人员在一项研究表明，他们创造的一种新化合物通过调节与疼痛相关的生物通道来减少疼痛的感觉，从而更接近于开发一种安全有效的非阿片类止痛药。

　　大多数人在一生中的某个时候都会经历疼痛，美国国立卫生研究院估计，美国有1亿人患有慢性疼痛。根据美国国家药物滥用研究所的数据，大约21-29%的慢性疼痛患者滥用阿片类药物，8-12%的慢性疼痛患者使用阿片类药物时会出现阿片类药物使用障碍。2019年，美国有近5万人死于阿片类药物过量。

　　这篇题为“通过抑制CRMP2-Ubc9相互作用选择性靶向NaV1.7减轻啮齿动物疼痛”的论文今天发表在《科学转化医学》杂志上。

　　这项研究的核心生物学机制是NaV1.7，这是一种钠离子通道，以前通过对患有罕见疼痛障碍的人的基因研究，发现它与痛觉有关。

　　神经细胞或神经元利用电流向大脑和全身发送信号，而钠离子通道对于细胞产生这些电流的能力至关重要。当神经元受到刺激时，NaV1.7通道打开，允许带正电的钠离子穿过细胞膜，进入之前带负电的细胞。细胞膜上电荷的变化会产生电流，从而增加神经元的兴奋性，并引发一系列导致疼痛的事件。

　　由于NaV1.7是人类验证的疼痛靶点，因此多次尝试通过使用钠离子通道抑制剂来阻断NaV1.7来阻止疼痛。没有一个是成功的。康纳博士和他的团队采取了不同的方法——他们希望间接调节NaV1.7，而不是阻断它。

　　使用他们设计并命名为194的化合物，该团队在实验室中使用包括人类在内的四种不同物种的神经细胞成功地调节了NaV1.7的激活。在动物模型中，194在六种不同的男女疼痛模型中有效地逆转了疼痛。

　　研究人员还发现，194还可能通过激活人体内源性或自然产生的阿片系统来促进疼痛缓解。内源性阿片类物质一旦产生，就会激活受体，产生生理变化，如缓解疼痛。其中194人没有引起运动表现问题、抑郁行为或成瘾。

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　　最后，康纳博士和研究小组观察到，当194与吗啡和加巴喷丁联合使用时，会产生协同效应。这是一个有希望的迹象，表明194也可以用于减少包括阿片类药物在内的负面副作用止痛药的剂量，同时保持高水平的疼痛缓解。

　　Khanna博士之前的研究发现了一种蛋白质，坍缩反应介质蛋白2 (CRMP2)和一种酶，Ubc9，它们都在NaV1.7的激活中发挥作用。CRMP2是一种结合NaV1.7并将其运送到细胞膜上的蛋白质，在细胞膜上钠离子被转移到细胞内。Ubc9是一种酶，它用另一种蛋白质(一种小的泛素样修饰蛋白)标记CRMP2，以特异性地直接控制NaV1.7。

　　基于这些知识，Khanna博士和研究小组开始确定他们是否可以通过阻断Ubc9与CRMP2的相互作用来直接调节NaV1.7的活性。团队成员包括药理学副教授、BIO5研究所成员May Khanna博士、BIO5研究所副教授Vijay Gokhale博士和药学系研究员兼科学家Samantha Perez-Miller博士，他们检查了50000个现有的小分子，以确定与Ubc9结构相似的小分子。

　　他们从最接近的基因中选择了不到50个，然后在康纳博士的实验室里进行测试，看看它们的存在是否会抑制钠通过NaV1.7的流入。这些发现很有希望，因此该团队将目光投向了开发一种独特的、更有效的化合物。

　　结果是194,UArizona通过Tech Launch Arizona获得专利并授权给初创公司Regulonix LLC, Tech Launch Arizona是UArizona的办公室，负责将大学研究产生的发明商业化。Drs。Khanna和Gokhale于2016年成立了Regulonix LLC，通过开发新的、非成瘾性的治疗疼痛的方法，并将这些创新成果商业化，来解决日益增长的阿片类药物流行问题。

　　虽然194在缓解疼痛方面表现出很大的希望，但康纳博士和他的团队一直在与美国国立卫生研究院(National Institutes of Health)的国家促进转化科学中心(National Center for Advancing Translational Sciences)合作，优化这种化合物。在这种情况下，NCATS团队主要致力于改善194的半衰期——药物在人体内减少一半所需的时间——及其类似药物的特性。

　　这是优化这种化合物作为止痛药物的潜力并进入下一阶段的重要一步，研究人员将向美国食品和药物管理局(Food and drug Administration)申请开始临床试验的批准。