乳腺癌遗传学的另一层已经被揭开。

　　杰斐逊金梅尔癌症中心(KCC)的一组研究人员由Richard G. Pestell医学博士领导。在2月6日发表在《临床研究杂志》网络版上的一项研究中，KCC主任兼癌症生物学系主任FACP表示，致癌基因周期蛋白D1可能会促进一种被称为染色体不稳定性(CIN)的遗传破坏。CIN是一种已知的，但对肿瘤进展知之甚少的罪魁祸首。

　　研究人员使用各种体外和体内模型系统表明，细胞周期蛋白D1水平升高可促进腔内B乳腺癌亚型的CIN，并与CIN相关。Cyclin D1蛋白在乳腺、前列腺、肺部和胃肠道恶性肿瘤中升高。

　　研究结果表明，转向针对CIN的药物可能会改善被诊断为腔B亚型的患者的预后。B腔乳腺癌具有高增殖率，被认为是一种高度恶性肿瘤。

　　雌激素或孕激素受体阳性和HER2阳性的癌症表明有管腔B，每年约有10%的患者被诊断出患有管腔B，尽管许多人对治疗反应不佳。在管腔B中发现CIN为这些患者提供了新的治疗机会。

　　“通过促进DNA复制，Cyclin D1在细胞增殖中具有明确的作用，”Pestell博士说。“我的团队是第一个发现细胞周期蛋白D1也有其他功能的，包括在DNA水平上调节基因转录。我们对发现DNA相关细胞周期蛋白D1的功能很感兴趣。”

　　为了帮助回答这个问题，研究人员，包括主要作者，Thomas Jefferson大学癌症生物学系的Mathew C. Casimiro博士，首先需要直接接触cyclin D1在基因调控中的作用。

　　他们应用了一种被称为ChIP测序的分析方法来研究这种蛋白质与构成整个小鼠基因组的基因的相互作用，发现它以高发生率占据了控制染色体稳定性的基因的调控区域。

　　他们继续表明，细胞周期蛋白D1促进了癌症中常见的非整倍体和染色体重排。

　　有缺陷的染色体——要么太多，要么太少，甚至是形状或大小错误——已被证明是许多癌症的症结所在。然而，癌症遗传学的一个主要问题是CIN的机制。是什么导致了染色体稳定性的破坏?

　　由于cyclin D1在肿瘤发生早期表达升高，cyclin D1可能是肿瘤中重要的CIN诱导剂。

　　为了分析乳腺癌背景下CIN和cyclin D1表达之间的关系，研究小组将70个基因组的表达与2000多个乳腺癌样本的最高CIN评分进行了比对。他们根据先前描述的亚型对样本进行分层，并将其与数据集中的cyclin D1表达进行比对。

　　发现CIN、cyclin D1与luminal B亚型之间存在显著相关性，且这些水平之间的关系明显是亚型特异性的。

　　“有趣的是，之前的研究给出了相互矛盾的结果，”佩斯特尔博士说。“许多研究表明，细胞周期蛋白D1的表达与预后呈正相关，而其他研究则显示生存率降低。在这里，我们进行了深入研究，使用全基因组分析，发现蛋白质的过度表达似乎与CIN相关的基因直接相关，这与腔B亚型相关。”

　　针对染色体不稳定性的癌症治疗药物已被探索，但对腔内B亚型的亚分层理论尚未建立。本研究提出的研究表明，这样的目标值得进一步研究。

　　卡西米罗博士说:“对分层乳腺癌使用靶向治疗有很大的推动作用。”“我们认为，针对非整倍体的药物越来越多，比如AICAR和17-AAG，它们可能被用作B腔乳腺癌患者的辅助治疗。”