莱斯大学领导的一项对数百种卵巢肿瘤代谢谱的分析揭示了一种新的测试方法，可以确定卵巢癌细胞是否有转移或扩散到身体其他部位的潜力。该研究还建议如何根据特定肿瘤的代谢特征定制卵巢癌治疗方法。

　　这项研究于本周在《科学》杂志的网站上发表，是由赖斯大学、德克萨斯大学MD安德森癌症中心和贝勒医学院的研究人员在休斯顿的德克萨斯医学中心进行的。

　　赖斯大学的首席研究员Deepak Nagrath说:“我们发现低侵袭性和高侵袭性卵巢肿瘤细胞的代谢谱存在显著差异，特别是在氨基酸谷氨酰胺的产生和使用方面。”“例如，我们发现高度侵袭性的卵巢癌细胞依赖谷氨酰胺，在我们的实验室研究中，我们发现剥夺这些细胞的外部谷氨酰胺来源-就像一些实验性药物一样-是杀死晚期细胞的有效方法。

　　“攻击性较差的细胞的情况就完全不同了，”纳格拉特说，他是赖斯大学化学与生物分子工程和生物工程的助理教授。“这些细胞使用内部代谢途径来产生它们消耗的大部分谷氨酰胺，因此需要一种不同类型的治疗——一种针对内部谷氨酰胺来源的治疗——来针对这种类型的细胞。”

　　这项研究是全球癌症研究人员不断努力的一部分，目的是创造针对癌细胞代谢改变的治疗方法。人们早就知道，癌细胞以微妙的方式调节自己的新陈代谢，使它们增殖得更快，存活得更好。1924年，Otto Warburg发现癌细胞通过糖酵解产生的能量比正常细胞多得多。这一获得诺贝尔奖的发现被称为“沃伯格效应”，研究人员长期以来一直认为所有癌症都是以这种方式表现的。近几十年的深入研究揭示了一幅更为微妙的图景。

　　“每种类型的癌症似乎都有自己的代谢特征，”Nagrath说。“例如，肾癌不依赖谷氨酰胺，尽管乳腺癌从谷氨酰胺中获得一些能量，但它从糖酵解中获得的能量更多。对于其他癌症，包括胶质母细胞瘤和胰腺癌，谷氨酰胺似乎是主要的能量来源。”

　　Nagrath是莱斯大学人类疾病系统生物学实验室的主任，他说，新的代谢分析表明，卵巢癌可能容易受到多种药物混合物的影响，特别是如果药物的量可以根据患者肿瘤的代谢特征进行调整的话。

　　这项研究还揭示了一种特殊的生化测试，病理学家可以用它来指导这种治疗。该测试包括测量细胞从外部吸收谷氨酰胺的量与细胞内部产生谷氨酰胺的量之间的比率。

　　“这个比率被证明是预后的一个强有力的标志，”MD安德森的合著者、妇科肿瘤学和生殖医学教授、RNA干扰和非编码RNA中心的联合主任Anil Sood说。“高比率与肿瘤的侵袭性和转移能力直接相关。这种情况的患者生存预后最差。”

　　这项为期三年的研究包括莱斯大学的细胞培养研究，以及对来自癌症基因组图谱的500多名患者的基因表达谱和来自大约200名MD安德森患者的蛋白质表达谱的详细分析。

　　“谷氨酰胺酶是从细胞外摄取谷氨酰胺的关键，谷氨酰胺酶是现在每个人在开发药物时都在考虑的主要目标，”Nagrath说。“我们发现，只针对谷氨酰胺酶会错过侵袭性较低的卵巢癌细胞，因为它们处于不依赖谷氨酰胺的代谢阶段。”

　　莱斯大学研究生杨立峰是这项研究的第一作者，他设计了一个临床前实验来测试多药治疗方法的可行性。他使用了一种药物来抑制体内谷氨酰胺的早期产生，同时也限制了外部谷氨酰胺的吸收。

　　“这耗尽了细胞的所有谷氨酰胺来源，我们发现细胞增殖显著下降，”杨说。

　　Nagrath说，这项研究还揭示了另一个关键发现——谷氨酰胺和卵巢癌生物标志物STAT3之间的直接关系。

　　“对代谢和信号之间相互作用的系统级理解对于开发新的癌症治疗策略至关重要，”MD安德森癌症中心系统生物学副教授、系统生物学项目联合主任Prahlad Ram说。STAT3是目前用于确定卵巢癌恶性、肿瘤侵袭和转移的主要标志物。”

　　Nagrath说:“STAT3越高，癌症的侵袭性越强。我们第一次能够展示谷氨酰胺如何通过一种众所周知的代谢途径调节STAT3的表达，这种途径被称为TCA循环，也被称为克雷布斯循环。”

　　Nagrath说，这项研究正在进行中。最终，他希望这些研究能带来新的癌症治疗方案，并更好地了解癌细胞代谢在转移和耐药性中的作用。